音猥因子通过下调pRb的表达水平促进哺乳动物耳蜗毛细胞再生

【摘要】[目的]耳毒性药物及噪声所引起的毛细胞丢失是感音神经性耳聋的主要致病原因。但与低等非脊椎动物不同,哺乳动物耳蜗毛细胞无自发性再生能力,因此毛细胞丢失所导致的感音神经性耳聋目前仍是临床治疗中的一大难题。找到促进哺乳动物耳蜗毛细胞原位再生的生物学途径是治疗感音神经性耳聋的重要研究方向。[方法]本实验采用新生SD大鼠体外耳蜗培养模型,研究Shh在促进新生哺乳动物耳蜗毛细胞及支持细胞再生中的作用及其机制。为了进一步研究诱导成年耳蜗再生的方法,我们采用Er-CreRbloxp/loxp转基因鼠,在体外培养模型中敲除Rbl基因,研究其对成年耳蜗毛细胞及支持细胞再生中的促进作用。[结果]1).在新生大鼠耳蜗新霉素损伤体外模型中,Shh蛋白可促进支持细胞增殖,部分增殖的支持细胞可转分化为毛细胞,新生毛细胞表达前体细胞标记物Pax2与Sox2。2).通过RT-PCR研究方法,显示新生耳蜗体外培养中加入Shh蛋白可成功激活Hh信号通路,使其下游多种作用因子表达上调,从而进一步产生对细胞增殖与分化的调控作用。3).Shh通过抑制pRb功能促进毛细胞再生。Shh通过抑制pRb蛋白的表达及促进其过磷酸化两个方面同时抑制pRb的功能。并诱导细胞周期蛋白CyclinB1,CyclinD2,CyclinD3和Cdc2的上调,从而促进静止期细胞重新进入细胞周期。4).在成年小鼠内耳感觉上皮体外培养模型中,Rb1敲除能够促进耳蜗和椭圆囊的支持细胞及毛细胞增殖。[结论]1).Shh可促进毛细胞损伤后的新生耳蜗支持细胞的增殖和毛细胞的再生。2).在体外培养条件下,Shh可成功激活Hh信号通路,使其下游多种作用因子表达上调。3).Shh对毛细胞的再生促进作用是通过对Rb蛋白维持细胞处于静止状态作用的抑制所产生的。4).在成年耳蜗中敲除Rbl基因可促进毛细胞及支持细胞重新进入细胞周期,对成年毛细胞的再生有非常重要的促进作用。
【作者】卢娜；
【导师】李华伟；陈正一；
【作者基本信息】复旦大学，耳鼻咽喉科学，2011，博士
【关键词】耳蜗；椭圆囊；毛细胞；支持细胞；再生；增殖；转分化；音猥因子；视网膜母细胞瘤蛋白；细胞周期；

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